PKU


fenylketonuri

 

 

 

 

 

 

pekou.se

   

Om PKU - allmän bakgrund

 

Fenylketonuri (PKU), eller Föllings sjukdom, är ett samlingsnamn på olika tillstånd med nedsatt aktivitet i ett enzym som heter fenylalaninhydroxylas (PAH). Ett enzym är ett ämne i kroppen som snabbar på biokemiska förlopp utan att själv påverkas och   PAH har som uppgift att snabba på omvandlingen av fenylalanin till tyrosin. Vid PKU är aktiviteten hos PAH alltså nedsatt, antingen helt eller delvis. Vid "klassisk PKU" är nedsättningen uttalad/total, medan det hos individer med "mild" eller "moderat" PKU finns en viss "restaktivitet" kvar. Parallellt med PKU används även uttrycket hyperfenylalaninemi vilket egentligen bara betyder ett tillstånd med onormalt höga halter av fenylalanin i blodet. Se dock vidare om indelning av tillstånd med förhöjda fenylalaninhalter.

 

Enkel översikt över den biokemiska bakgrunden till PKU. Vid PKU är aktiviteten hos enzymet fenylalaninhydroxylas (PAH) nedsatt, helt eller delvis, vilket resulterar i att fenylalanin istället omvandlas till andra ämnen som möjligen kan vara skadliga för hjärnan. Mekanismen/erna som ligger bakom de skador som uppkommer vid PKU är dock inte säkert kända idag. PAH uttrycks bara i lever och njure hos människa, men skadorna drabbar bara hjärnan (och hjärtat i fosterlivet om modern har höga fenylalaninhalter i blodet). Se vidare nedan.

 

 

PKU i sig är egentligen inte en sjukdom utan en riskfaktor att utveckla allvarlig sjukdom pga skador i hjärnan. Obehandlad PKU leder till en svår utvecklingsstörning ibland i kombination med bl a kramper. På 1950-talet beskrev en läkare vid namn Horst Bickel att man genom att reducera kostens proteininnehåll kunde förbättra prognosen hos barn med PKU. Det har senare visat sig att man i princip, vad man idag kan se dryga 50 år senare, helt kan normalisera utvecklingen hos individer med PKU genom att normalisera halterna av fenylalanin i blodet.

 

Barn med anlag för PKU föds helt normala eftersom barnet i fosterlivet har haft samma fenylalaninhalter som modern, och eftersom hon har normal enzymaktivitet, undantagandes mödrar med PKU, se vidare Praktisk medicin, så ligger också fostrets fenylalaninnivåer normalt. När barnet väl är fött och kontakten med moderns blodcirkulation bryts börjar barnets koncentration av fenylalanin att öka i blodet. Det tar dock lite tid och det är därför som man inte tar provet direkt efter födseln utan väntar ett par dagar, tidigare 3 dygn.

 

Sedan 1965 (1966 enligt Nationalencyklopedin) har man i Sverige genomfört screening (dvs allmän provtagning) av alla nyfödda barn för att fånga upp de 5-10 barn som varje år föds med PKU i Sverige. Provtagningsmetoden och analysmetoden för screening utvecklades av amerikanen Robert Guthrie som säkert fick en hel del inspiration i sitt arbete av att han råkat få en systerdotter med PKU som diagnostiserats vid ett års ålder.

 

 

PKU har mycket god prognos med behandling

 

Påbörjar man behandling omedelbart efter att man upptäckt att ett nyfött barn har PKU så har man i många studier inte sett något avvikande från det normala. Snarast är PKU-barn ofta mycket friska barn (de kontrolleras ju väl). Det är naturligtvis också svårt att i ett individuellt fall säga att ett eventuellt avvikande testresultat vid t ex psykologisk testning beror på PKU och inte skulle funnits även utan PKU.

 

I vissa studier har man funnit avvikelser från det normala hos PKU-patienter även när de behandlats från det de varit nyfödda. Det är svårt att dra säkra slutsatser från olika studier då behandlingsstrategierna varierar dels mellan länder och dels inom länder. Bland annat har man olika målnivåer för halten av fenylalanin i blod och dels bedömer man olika utvecklingsparametrar. Det är dock klart att det är viktigt att inte bara under barnaår och tonårstiden ha kontroll på fenylalaninnivåerna utan att även senare i livet fortsätta den behandling som revolutionerat utvecklingen för dessa individer som föds med en bristfällig fenylalaninhantering i kroppen. Se vidare om olika studier mm under rubriken Forskning samt om bl a dietbehandling under Behandling.

 

Det finns en svensk avhandling där Gunilla Lundstedt följt upp barn och ungdomar i åldern 8-19 år avseende bl a intelligens och psykosocial anpassning. I den här studien konstateras att PKU-patienterna är friska, men att det är viktigt att barnen/ungdomarna lär sig att själva hantera sitt "dolda handikapp" för att kunna upprätthålla sin PKU-diet. Avhandlingen heter Growing up with a chronic disease: A survey of children with PKU in Sweden, 2001.

 

 

Allmänt om PKU och ärftlighet

 

Varje barn som föds har utvecklats enligt ett visst bestämt schema som är förutbestämt av vilka arvsanlag det fått från sin mor och sin far. Den kod som beskriver detta kallas DNA. DNA finns lagrat i de sk kromosomerna, hos människan närmare bestämt 46 kromosomer varav 2 kallas könskromosomer och avgör vilket kön ett barn får. Man kan likna det totala innehållet på kromosomerna vid en DVD-skiva, och på DVD-skivan finns en mängd data lagrad. Denna datasamling kodar för de sk generna. Generna (arvsanlagen) finns i par. För varje liten detalj i kroppen ärver man en gen från sin far och en gen från sin mor, och det är dessa två geners sammanlagda resultat som bestämmer ett visst "uttryck", t ex om man kan snurra på tungan eller inte. Nästan alla celler har hela DVD-skivan lagrad i cellkärnan, men beroende på vilken typ av cell det rör sig om hämtar den data från vissa bestämda ställen på skivan, och det är detta som gör att celler utvecklas och fungerar på olika sätt.

 

Vissa anlag är dominanta och andra är recessiva. En viss egenskap kan alltså ärvas med antingen dominant eller recessiv arvsgång. Är arvsgången dominant krävs det bara att man ärvt anlaget (genen) från en av sina föräldrar, medan man vid recessiv arvsgång måste ärva anlaget från båda sina föräldrar för att egenskapen ska komma till uttryck.

 

PKU är en sk autosomalt recessiv ärftlig sjukdom, vilket innebär att både mor och far måste bära på var sin gen för PKU och var sin gen som inte bär på anlag för PKU, såvida de inte själva har PKU. Barnet måste i sin tur få båda generna som bär på anlag för PKU. Alla bär två gener som uttrycker enzymet fenylalaninhydroxylas (PAH), och man får bara en nedsatt funktion hos PAH ifall båda generna bär på anlag för PKU. Hade PKU ärvts dominant hade det räckt med att ett av anlagen gav PKU - jämför med grundprincipen för blåa och bruna ögon. Har man bruna ögon behöver bara ett av de två anlagen för ögonfärg stå för brun färg, medan blåögda behöver två anlag för blå ögonfärg, alltså dominant respektive recessiv arvsgång. Har en av föräldrarna PKU som ökar sannolikheten att ett barn får PKU - såvida den andra föräldern också har en gen med anlag för PKU. En illustrativ översikt på franska finns här, som närmare beskriver vad resultatet blir med olika kombinationsmöjlighet.

 

Försök att illustrera hur PKU nedärvs. Risken att ett barn får PKU om båda föräldrarna bär på ett anlag för PKU är alltså 25 %, dvs 1 av 4 födda barn får i genomsnitt PKU. Klicka härför att se bilden bättre, eller förstora bilden.

 

 

Mer fördjupat om PKU och genetik

 

Funktionsnedsättningen av fenylalaninhydroxylas är som nämnts ovan ett ärftligt tillstånd som nedärvs autosomalt recessivt. PAH-genen sitter på kronomom 12:s långa arm. För närvarande finns omkring  500 olika mutationer beskrivna, se PAHdb. Förekomsten (prevalensen) av mutationer i genen är mycket varierande rent geografiskt, men det är också varierande vilka mutationer som är vanligast. Prevalensen av sk "compound heterozygots", dvs homozygoter för någon form av defekt i PAH-genen men där man oftast har två olika mutationer som kombineras, är hos kaukasier omkring 1 på 10 000, och bärare av en (tyst) mutation är omkring 1 på 50-70, dvs vanliga heterozygoter. I t ex Finland är dock incidensen och prevalensen mycket låg - omkring 1 på 1 000 000, och i Turkiet relativt hög, omkring 1 på 4 200. Globalt sett räknar man med att prevalensen i länder där man screenar för PKU är 1 på 12 000, vilket ger en bärarfrekvens på omkring 1 på 55.

 

Genotypen, dvs vilken kombination av mutation som en person har, korrelerar väl med hur mycket fenylalanin en person tolererar mm. Kanske finns mest nytta av att gentesta patienter med PKU i att man kan se hur sannolikt det är att patienten i fråga är "BH4 responsive", dvs att behandling med BH4 kan ge lägre fenylalaninhalter, se vidare Behandling.

 

 

Olika former av "PKU"

 

Det finns åtminstone två principiellt olika sätt att dela upp olika former av tillstånd med förhöjda fenylalaninnivåer orsakade av defekter i enzymet fenylalaninhydroxylas (PAH), se t ex den utmärkta översikten från GeneReviews. Det är också så att olika länder använder sig av olika fenylalaninnivåer för sin indelning av de olika formerna av PKU, se t ex Gramer et al 2007, figur 2.

 

Uppdelning enlig Kayaalp

 

Den ena uppdelningen görs i tre olika former och gjordes först av av Kayaalp et al 1997 (et al = och medarbetare)

 

  • Vid PKU saknar PAH helt eller nästan helt aktivitet, vilket leder till höga halter fenylalanin i blodet och hjärnan och obehandlat leder tillståndet som nämnts ovan till svår utvecklingsstörning. Enligt bl a ovanstående beskrivning av Mitchell och Scriver definieras klassisk PKU som det tillstånd där en individ med defekt PAH obehandlad ligger på plasmakoncentrationer av fenylalanin på mer än 1000 mikromol/l. Dessutom ska dessa inte tolerera mer än 500 mg fenylalanin per dag.

 

  • Vid icke-PKU hyperfenylalaninemi  finns varierande restaktivitet i PAH:s aktivitet och personer med denna diagnos ska med normal kost konstant ligga på plasmakoncentrationer över det normala (dvs > 120 mikromol/l) men under 1000 mikromol/l. Risken för att ett barn med obehandlad icke-PKU HPA blir utvecklingsstört är betydligt mindre än vid klassisk PKU.

 

  • Variant-PKU är en mellanform mellan klassisk PKU och icke-PKU hyperfenylalaninemi, där patienten inte passar in på endera av de andra två tillstånden.

 

Uppdelning enligt Guldberg

 

Den andra uppdelningen introducerades av Guldberg et al 1998 och verkar vara den som används mest i Sverige. Här delas tillstånd med förhöjda fenylalaninvärden in i fyra former huvudsakligen beroende på vilka mängder fenylalanin de tolererar utan att stiga över plasmanivåer av fenylalanin på 300 mikromol/l.

 

  • Vid klassisk PKU är aktiviteten hos PAH helt eller nästan helt nedsatt och patienter med denna form tolererar mindre än 250-350 mg fenylalanin i kosten per dag för att kunna ligga på fenylalaninnivåer i plasma som inte överstiger 300 mikromol/l. Obehandlade utvecklar dessa en svår och ickereversibel utvecklingsstörning.

 

  • Vid moderat PKU tolereras 350-400 mg fenylalanin per dag.

 

  • Vid mild PKU tolereras 400-600 mg fenylalanin per dag.

 

  • Vid mild hyperfenylalaninemi (MHP) ligger obehandlade barn som äter normalkost under 600 mikromol/l fenylalanin i plasma. Man har visat att denna grupp individer utan dietbehandling (med normalkost) förefaller ha en normal neuropsykologisk utveckling (åtminstone i en studie av Weglage et al 2001).

 

 

Mer fördjupat om hur skador kan tänkas uppkomma vid (obehandlad) PKU

 

Det finns idag inga tvärsäkra hypotester kring patogenesen (dvs mekanismen/erna bakom sjukdomsuppkomsten) vid obehandlad PKU. Hur kommer det sig att en defekt i ett enzym som bara finns i lever och njurar huvudsakligen ger neurologiska skador i centrala nervsystemet (CNS, dvs hjärna, hjärnstam och ryggmärg)? Hur uppkommer dessa skador? I en helt nypublicerad översiktsartikel av Kölker et al, 2008, presenteras de senaste rönen kring detta, och kan förkortat refereras som följer:

 

  • Den "Stora neutrala aminosyro (LNAA) hypotesen" där man pekar på att förhöjda fenylalaninnivåer i plasma försämrar LNAA-transporten via "system L" Detta leder till konkurrens i transporten över blodhjärnbarriären och minskade halter av LNAA i CNS vilket i sin tur leder till minskad proteinsyntes samt minskad produktion av serotonin, katekolaminer, histamin, carnosin och S-adenosylmetionin. Ger man LNAA (sk Prekunil och nyare Neophe, se Behandling) så minskar halterna av fenylalanin i hjärnan pga av att LNAA tränger undan fenylalaninet och hindrar det från att tas upp i CNS. Höga halter av fenylalanin i sig menas också ge direkta effekter, bl a genom att konkurrera med glycin vid det glycinbindande sitet på NMDA-receptorer och med glutamat vid det glutamatbindande sitet på AMPA-receptorer. Eftersom glutamatsystemen är vitala för en normal hjärnutveckling menar man att denna direkta effekt, åtminstone till en del, kan förklara den försämrade CNS-utmognaden vid obehandlad PKU. Fenylalanin har också påvisats kunna påverka myelinisering i hjärnan.
  • Vissa studier har visat att hjärnans energimetabolism är förändrad vid PKU med en försämrad glukosmetabolism och hämning av pyruvatkinas. Det är dock osäkert om detta är en primär effekt eller en sekundär effekt till påverkan på glutamatsystemet.
  • Med MR-spektroskopi har man visat skillnader mellan normala och individer med PKU vad gäller influx av fenylalanin till hjärnan efter en oral dos. Dessutom finns det skäl att misstänka någon form av påverkan och potentiellt skyddande katalytisk variant som verkar på aminosyretransporten över blodhjärnbarriären och skyddar hjärnan från höga fenylalaninhalter.

 

Man har redan tidigare konstaterat (se bl a Thompson et al, 1993) att man med MR kan se abnormiteter i hjärnans vita substans och kopplat detta till defekter i myelinisering. Thompson visade 1993 i en studie på drygt 34 personer att höga fenylalaninhalter hos obehandlade med PKU och dietbehandlade som slutat sin dietbehandling med MR kunde påvisas ha abnormiteter i vitsubstansen. Ju högre halter och ju längre tid höga fenylalaninnivåer förelegat ju mer abnormiteter i den vita substansen kunde ses. Detta är en bidragande orsak till att man idag förordar att behandlingen av PKU ska fortsätta livet ut, se vidare Behandling. Det har också visats att man kan minska påverkan på vitsubstansen om man sänker nivåerna av fenylalanin, dvs det finns ett inslag av reversibilitet i denna påverkan.

 

 

Andra tillstånd med höga fenylalaninnivåer

 

Det finns även besläktade tillstånd med rubbningar i produktionen eller omsättningen av tetrahydrobiopterin (BH4) som också kan leda till förhöjda halter av fenylalanin. Dessa tillstånd där den sk pterinmetabolismen är negativt påverkad påverkar dels fenylalaninhydroxylas (eftersom BH4 är en sk cofaktor till enzymet PAH och är nödvändig för korrekt funktion) men även andra aminerga system i centrala nervsystemet påverkas också. Förr kallades tillstånd med fel i pterinmetabolismen för malign PKU eftersom det är ett svårare tillstånd. Det är också betydligt mindre vanligt än olika former av PKU. Behandlingen är bl a BH4, men även olika neurotransmittorer. Jag går inte närmare in på detta här, åtminstone inte för närvarande.

 

 

 

Snabblänkar

 

Allmän bakgrund

God prognos

PKU och ärftlighet

Fördjupat om genetiken

Olika former av "PKU"

Skador vid obehandlad PKU

Andra besläktade tillstånd

 

 

Länkar till översikter om PKU på nätet

 

Det är ju inte nödvändigtvis så att jag är bäst på att beskriva vad PKU är. Det finns redan många andra som försökt göra detta. Nedan finns länkar till olika Internet-sidor som just handlar om vad PKU är och innebär.

 

Fenylketonuri

Socialstyrelsens läsvärda information om PKU

 

Vad är PKU?

Den svenska PKU-föreningens egen beskrivning av vad PKU är - mer populärvetenskaplig än Socialstyrelsens beskrivning

 

What is PKU?

En kortfattad enkel översikt på engelska från en amerikansk sajt med mycket information och nyheter om PKU. Organisationen bakom heter National PKU News och är icke vinstdrivande.

 

The Essentials of PKU

Ytterligare en bra, kortfattad och enkel översikt på engelska. Utgivaren är "PKU-kliniken" i Seattle, Washington, USA.

 

About PKU

Under rubriken "About PKU" kan man läsa en del om vad PKU är. Sajten är kommersiell, med mycket annan information - företaget som står bakom sida heter BioMarin och säljer en BH4-analog som vissa med PKU kan ha nytta av, se vidare här under Behandling

 

Learning about phenylketonuria (PKU)

Basal information om PKU från en sida som till National Human Genome Research Institute vid NIH

 

Phenylalanine Hydroxylase Deficiency

En rätt detaljerad amerikansk sida som ger basal och fördjupad information om PKU och dess genetiska bakgrund mm

 

La phénylcétonurie

En franskspråkig sajt som ger en bra och rätt detaljerad översikt över den biokemiska och genetiska bakgrunden till PKU. Fina illustrativa bilder.

pekou.se © 2008              Maila gärna - pku@pekou.se              Sidan uppdaterad 2009-01-08